Das Gebäude wurde im Jahr 1786 in Dublin erbaut und wurde von 1796 bis 1924 als Gefängnis direkt neben dem Gericht genutzt. Zum Tode Verurteilte wurden seinerzeit direkt über dem Eingang gehängt. Die Haftbedingungen des Gefängnisses waren übel, gerade zur Zeit der Großen Hungersnot, zu der es auch zu Überfüllung kam, da viele Menschen aus Not stahlen.Auch als temporäres Internierungslager für Personen, die in der Folge nach Australien deportiert wurden, wurde Kilmainham Gaol eingesetzt. Da fast sämtliche politischen FührerInnen des irischen Nationalismus hier inhaftiert waren, ist der Ort untrennbar mit der Geschichte der irischen Unabhängigkeit verbunden. Die 14 Anführer des Osteraufstandes 1916 wurden hier im Gefängnishof erschossen, wo sich heute ein Denkmal befindet. Auch während des irischen Bürgerkriegs wurden Gefangene hier inhaftiert. Nach der Schließung 1924 verfiel das Gebäude, bis in den 1950er Jahren eine Gruppe Freiwilliger auf den Plan trat, die das Gebäude zu einem Museum machen wollten.Im Jahr 1966, zum 50-jährigen Jubiläum des Osteraufstandes wurde Kilmainham Gaol schließlich als Museum geöffnet und wird seit 1986 vom Office of Public Works betreut.